mikolaj26
Efekt przedłużonego podawania Tamoxifenu na endometrium i jajniki u kobiet z rakiem piersi
Asher Shushan, MD, Beatrice Uziely, MD, and Shlomo Mor-Yosef, MD from the Department of Obstetrics and Gynaecology and Sharett Institute of Oncology, Hebrew University, Hasassah Ein-Karem Medical Center, Jerusalem, Israel. Tłumaczył Arnold Bartłomiejczyk.
Streszczenie
Cel: Omówienie możliwych skutków ubocznych przedłużonego leczenia Tamoxifenem na jajniki i endometrium. Przedstawienie badań prospektywnych i przegląd piśmiennictwa.
Rozważania: Obserwacje autorów i większość ostatnich badań potwierdzają hipotezę, że przedłużone podawanie Tamoxifenu zwiększa ryzyko chorób endometrium. Częstość zmian patologicznych endometrium u pacjentek leczonych Tamoxifenem jest większa niż u nieleczonych, szczególnie gdy grubość śluzówki jest większa niż 5 mm. Wyraźna jest tendencja do zwiększonego ryzyka raka endometrium wraz z wydłużeniem czasu trwania leczenia. Istniejąjednak kontrowersje dotyczące właściwego podejścia do analizy dalszych obserwacji tych pacjentek oraz tego, czy inwazyjne metody diagnostyczne, jak biopsje endometrialne, są opłacalne. Dodatkowo w wielu doniesieniach powiązano Tamoxifen z rozwojem torbieli jajników. W obecnym badaniu stwierdzono, że u 11 z 95 pacjentek leczonych Tamoxifenem rozwinęły się torbiele jajników. Pięć torbieli wykryto u kobiet w wieku pomenopauzalnym, sześć u kobiet przed menopauzą. Osiem torbieli zanikło po odstawieniu Tamoxifenu. Trzy pozostałe były operowane i torbiele okazały się łagodne.
Wnioski: kobiety stosujące Tamoxifen dłużej niż dwa lata narażone są na większe ryzyko rozwoju raka endometrium niż kobiety, które Tamoxifenu nigdy nie używały. Torbiele jajników są powszechnym ubocznym efektem leczenia Tamoxifenem. Torbiele jajników mogą rozwinąć się u leczonych Tamoxifenem kobiet z rakiem piersi w wieku przedmenopauzalnym, jaki u kobiet w wieku pomenopauzalnym.
W ciągu ostatnich 20 lat Tamoxifen, syntetyczny niesteroidowy antyestrogen, stał się ważnym lekiem w terapii raka piersi. Wskazania do jego stosowania były stopniowo rozszerzane i liczba leczonych nim kobiet szybko rosła. Początkowo stosowany był w krótkiej terapii u kobiet w wieku pomenopauzalnym(1) z zaawansowanym rakiem piersi i obecnymi receptorami estrogenowymi. Od tego czasu prowadzone na szeroką skalę badania wykazały, że długoterminowa wspomagająca terapia Tamoxifenem znacząco obniża liczbę nawrotów choroby i śmiertelność z powodu raka piersi. (2)
Występowanie raka piersi u leczonych Tamoxifenem kobiet zmniejszyło się o 40%. Dalsze badania kliniczne wykazały, że Tamoxifen mógłby być użyteczny w leczeniu kobiet w wieku przedmenopauzalnym. (3) Co więcej, niektórzy autorzy sugerowali nawet podawanie Tamoxifenu w różnych łagodnych chorobach piersi jako środka zapobiegającego rozwojowi raka gruczołu sutkowego u zdrowych kobiet z grupy wysokiego ryzyka i w leczeniu łagodnych chorób piersi. (4) Ostatnio doniesiono, że setki zdrowych kobiet z grupy wysokiego ryzyka, ze względu na wywiad rodzinny, było leczonych Tamoxifenem nawet przez 8 lat. (5) Szeroko zakrojone badania prowadzone są obecnie w USA, Włoszech i Wielkiej Brytanii w celu oceny skuteczności Tamoxifenu w zapobieganiu występowania raka piersi. (5) Dlatego jeżeli Tamoxifen zostanie uznany jako przydatny do podawania profilaktycznego u zdrowych kobiet, można oczekiwać, że miliony kobiet na całym świecie będą poddane długofalowemu leczeniu. Ponieważ liczba kobiet, w tym kobiet zdrowych, poddanych terapii Tamoxifenem gwałtownie rośnie, należy wyrazić obawy co do możliwych ubocznych efektów terapii długofalowej. (16)
WPŁYW TAMOXIFENU NA ENDOMETRIUM
Mechanizm działania Tamoxifenu nie został jeszcze całkowicie wyjaśniony. W miarę nabierania doświadczeń staje się jasne, że Tamoxifen ma różne działanie na wiele tkanek. Na tkankę raka piersi Tamoxifen działa pierwotnie jako antyestrogen. Działanie antyestrogenowe polega na zmniejszaniu liczby receptorów estrogenowych lub inhibicji wiązania estradiolu z tymi receptorami. (7, 9) Dodatkowo Tamoxifen może mieć bezpośrednie działanie cytolityczne lub wpływać na miejscowe czynniki wzrostu, jak przekształcający wzrost czynnik alfa i insulinopodobny czynnik-1 (IGF1 ). (7, 9) Chociaż Tamoxifen działa pierwotnie jako antyestrogen na tkankę raka piersi, wywiera działanie estrogenowe na inne tkanki (tab. 1). U kobiet w wieku pomenopauzalnym, które otrzymują Tamoxifen, mogą występować zmiany podobne do estrogenowych w nabłonku pochwy i zmiany przerostowe w endometrium. W badaniach na zwierzętach Huynh i Pollak wykazali, że Tamoxifen działa uterotropowo, podobnie jak estradiol, zwiększając masę macicy do 125% wartości kontrolnych i podwaja ekspresję macicznego IGF-1. (10) Badacze ci sugerują że indukcja macicznego IGF-1 wyzwala mechanizm komórkowy odpowiedzialny za efekty uterotropowe, obserwowane zwykle przy terapii Tamoxifenem. Gdyby obserwacje te zostały potwierdzone u ludzi, wynikałoby z nich, że długofalowa terapia Tamoxifenem mogłaby zwiększyć częstość patologii endometrium, podobną do efektów niewyrównanej zastępczej terapii estrogenowej.
Od wczesnych lat 80. liczne prace wskazywały na związek długofalowego podawania Tamoxifenu z proliferacją endometrium. (11, 2) Niektórzy badacze sugerują że może istnieć związek między długotrwałym podawaniem Tamoxifenu i rakiem endometrium. (13. 14) Fornander i wsp. w dwóch kolejnych badaniach stwierdzili, że ryzyko raka endometrium u kobiet z rakiem piersi leczonych dawką 40 mg Tamoxifenu dziennie przez więcej niż dwa lata wynosi 6, 4 (P. < 0, 1). (15, 16)
Aby zbadać możliwe powiązania między przedłużonym podawaniem Tamoxifenu a późniejszymi efektami ubocznymi, między wrześniem 1990 a czerwcem 1992 r. przeprowadziliśmy badania prospektywne. (17) Badaniami objęliśmy 95 pacjentek w różnych stadiach raka. Tamoxifen podawano w dawce 20mg/dz jako leczenie podstawowe albo wspomagające. Pacjentkom wykonano ultrasonografie przezpochwową i biopsję endometrialną w celu oceny możliwych zmian w endometrium, które wystąpiły podczas leczenia. Zmiany patologiczne zaobserwowano u 14 pacjentek, z których 13 było leczonych Tamoxifenem przez więcej niż 12 tyg. U wszystkich grubość endometrium wynosiła ponad 5 mm. U trzech z tych kobiet stwierdzono raka endometrium, u innych trzech dysplazję, trzy miały przerost endometrium, a cztery -łagodne polipy endometrialne. Ponadto stwierdzono znaczącą korelację między czasem trwania leczenia Tamoxifenem a grubością endometrium mierzoną USG. Stwierdziliśmy, że rezultaty tych badań wskazują na zwiększone ryzyko rozwoju raka endometrium u kobiet leczonych Tamoxifenem.
Tabela 1. Efekty estrogenopodobne u kobiet po menopauzie leczonych Tamoxifenem
Efekt estrogenopodobny
Dawka Tamoxifenu
Liczba pacjentów
Grupa badana
Grupa kontrolna
Wartość P
Publikacja
Grupa badana
Grupa kontrolna
Hyperplazja śluzówki macicy
20 lub 40 mg/d
45
46
71%
41%
0, 008
Lahti i wsp. (39)
Dojrzewanie nabłonka pochwy
20 lub 40 mg/d
46
45
89%
49%
< 0, 001
Lahti i wsp. (39)
Obniżenie średniego poziomu cholesterolu w surowicy (w mg/dL po 24 miesiącach)
20 mg/d
64
62
-5, 4 (-11-1)
-26
(-32- -19)
< 0, 001
Love i wsp. (40)
Obniżenie poziomu LDL cholesterolu w surowicy (mg/dL) po 24 miesiącach
20 mg/d
70
70
-0, 7 (-6-5)
-28 (-33- -22)
< 0, 001
Love i wsp. (40)
Wzrost poziomu apolipoproteinyA-1 (mg/dL po 12 miesiącach)
20 mg/d
63
66
+10
+1
0, 02
Love i wsp. (40)
Wzrost gęstości-mineralizacji kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (w ciągu roku)
20 mg/d
70
70
+0, 61%
-1, 0%
< 0, 001
Love i wsp. (41)
Obniżenie poziomu gonadotropin (j. m. /L) w surowicy
20 lub 40 mg/d
53
52
29, 4 +/- 2, 2
57, 7 +/- 3, 8
< 0, 001
Lahti i wsp. (39)
Zasięg - wartości podane w nawiasach
Jednakże ze względu na znaczne powiązanie między występowaniem raka piersi i raka endometrium(18) oraz niewielką liczbę badanych osób(17) bezpośrednie powiązanie między leczeniem Tamoxifenem i następowym rozwinięciem się raka endometrium nie mogło być udowodnione.
Ostatnie wyniki rozległych badań z grupą kontrolną wzmocniły hipotezę, że Tamoxifen zwiększa ryzyko raka endometrium. Według badań holenderskich, u kobiet leczonych Tamoxifenem przez więcej niż dwa lata ryzyko wystąpienia raka endometrium jest 2, 3 rażą większe (95% przedział ufności, od 0, 9 do 5, 9) niż u kobiet, które nigdy nie brały Tamoxifenu. Wykazano znaczną tendencję do wzrostu ryzyka raka endometrium wraz z wydłużeniem czasu leczenia Tamoxifenem (P. =0, 049) i z dawką całkowitą (P. =0, 046). Podobnie w innych badaniach o mniejszym zakresie, gdzie porównywano pacjentki w wieku pomenopauzalnym z bezobjawowym rakiem piersi leczone i nie leczone famoxifenem, częstotliwość zmian patologicznych w endometrium była znacząco wysoka (35, 5% u leczonych Tamoxifenem i 20% u nie leczonych, z wartością P. =0, 058 i względnym ryzykiem 4, 6. Kolejne badania tej samej grupy pacjentek wykazały, że po 18 miesiącach ciągłej terapii Tamoxifenem(21) nie było pogorszenia już istniejących zmian endometrium.
Konfrontując dane na temat możliwego powiązania między przedłużonym podawaniem Tamoxifenu a rakiem endometrium, za ważne uznaliśmy właściwe podejście do dalszej obserwacji tych pacjentek oraz problem, czy należy stosować inwazyjne metody diagnostyczne. Opierając się na naszych badaniach prospektywnych zdecydowaliśmy się, w celu wykrycia zmian patologicznych endometrium, na inwazyjne metody diagnostyczne. Każda kobieta leczona Tamoxifenem ma zalecenie corocznego wykonywania przezpochwowego USG. Jeżeli wykaże ono grubość śluzówki ponad 5 mm, zalecamy biopsję endometrioidalną chociaż u kobiet po menopauzie Tamoxifen może wywoływać fałszywy ultrasonograficzny obraz nowotworu endometrium. Inni badacze wątpią, czy stosowanie technik inwazyjnych jest opłacalne. Ostatnio Assiks i Jordan przeanalizowali 250 przypadków pacjentek z rakiem endometrium spośród pacjentek leczonych Tamoxifenem opisanych w literaturze przez ostatnie 10 lat. W badaniach porównawczych, obejmujących głównie analizę kliniczną, badacze ci ocenili, że częstość występowania raka endometrium u pacjentek leczonych Tamoxifenem wynosi 2 do 3 na 1000 kobiet rocznie, w porównaniu z grupą kontrolną-1 na 1000. Wykazali, że 70% pacjentek miało l lub II stopień zaawansowania klinicznego. Dane te są identyczne jak w całej populacji. Co więcej, badacze ci argumentują, że ponieważ większość raków endometrium rozwija się już przed drugim rokiem stosowania Tamoxifenu, może on tylko przyspieszać rozpoznanie utajonej choroby. W świetle tych badań Assiks i Jordan uważają, że inwazyjne metody diagnostyczne nie są ani opłacalne, ani możliwe do zaakceptowania przez pacjentki. Jako alternatywę proponują oni akcję uświadamiającą skierowaną na wczesne zgłaszanie podejrzanych objawów, mogących mieć związek z rakiem endometrium.
DZIAŁANIE TAMOXIFENU NA JAJNIKI
Od 1986 r. w licznych doniesieniach łączono Tamoxifen z powstawaniem torbieli jajników, ale przywiązywano do tego mało uwagi. Pierwsze doniesienie o możliwym związku przedstawił Sawka i wsp. W pracy tej oceniano Tamoxifen jako lek pierwszego rzutu przy kuracji hormonalnej u 85 pacjentek przed menopauzą z przerzutami raka piersi. Zaobserwowano u nich efekty uboczne -siedem torbieli jajnika, ale autorzy nie określili ich charakteru. Pojawiły się potem liczne opisy przypadków, każdy opisujący rozwój torbieli jajnika u kobiet przed menopauzą z rakiem piersi i możliwymi komplikacjami, jak np. skręcenie torbieli jajnika. Zainteresowanie tym problemem wzrosło po publikacjach sugerujących możliwe powiązanie między leczeniem Tamoxifenem a wzrostem ryzyka nowotworu jajnika. W innym doniesieniu autorzy zastanawiali się, czy ze względu na to, że Tamoxifen indukuje ciągłą stymulację jajników przez długi czas, ich zwiększona aktywność nie wpływa na zwiększone ryzyko powstania raka jajnika. Wobec tych danych o możliwym powiązaniu wydłużonego podawania Tamoxifenu i chorób jajnika przeprowadziliśmy badania w celu stwierdzenia częstotliwości występowania torbieli jajnika u pacjentek leczonych Tamoxifenem z powodu raka piersi. Badanie obejmowało 95 pacjentek leczonych Tamoxifenem w wieku przed- i pomenopauzalnym, które były obserwowane w przychodni Hadassak University Hospital między wrześniem 1990 a czerwcem 1992 r. Tamoxifen był podawany doustnie (20mg/dz). Wszystkie pacjentki były poddane badaniu miednicy i przezpochwowemu USG z użyciem sondy 5MHz. Podczas tych badań u 11 z 95 pacjentek leczonych Tamoxifenem (11%) stwierdzono torbiele jajników. Pięć wykryto u kobiet po menopauzie (63% kobiet po menopauzie) i sześć u kobiet przed menopauzą (37, 5% kobiet przed menopauzą). W poszczególnych grupach długość leczenia wynosiła 19, 4 ± 7, 8 mies., w zakresie 4-48 mies. oraz 28 ±6, 1 mies., w zakresie 12-54 mies. (P. =0, 41). U 8 z 11 pacjentek torbiele jajnika zniknęły po zaprzestaniu leczenia Tamoxifenem. U dwóch pacjentek wykonano laparotomię ze względu na przetrwałe torbiele, a u trzeciej z powodu gwałtownego wzrostu mięśniaka macicy. Wszystkie te torbiele były łagodne. Stwierdziliśmy, że torbiele jajników są zwykłym efektem ubocznym leczenia Tamoxifenem. Torbiele jajników mogą rozwinąć się u kobiet leczonych Tamoxifenem z powodu raka piersi i przed, i po menopauzie. Rezultaty badań Royal Marsolen Hospital, które nadzorowały chemioterapię przy użyciu Tamoxifenu, różniły się od innych. W badaniach tych, biorących pod uwagę przyswajalność, dostosowanie do potrzeb, toksyczność i bezpieczeństwo dla zdrowych kobiet, 2012 zdrowych kobiet ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka piersi było, w badaniu randomizowanym, umieszczonych w grupach otrzymujących przez 8 lat Tamoxifen 20mg/dz lub placebo. Tak jak w naszych wynikach badań, wykazano znacząco zwiększone ryzyko (P<0, 005) powstania łagodnej torbieli jajnika u kobiet przed menopauzą leczonych Tamoxifenem przez więcej niż 3 mies. Nie było jednak zmian w obrazie jajników u kobiet po menopauzie, a w obu grupach pomenopauzalnej i placebo odsetek torbieli jajnika był taki sam - około 10%. (34)
Zgodnie z wynikami dwóch ostatnich badań, torbiele jajników są częstym efektem ubocznym leczenia Tamoxifenem. Niestety mechanizm działania Tamoxifenu jako stymulatora rozwoju tych torbieli pozostaje nieznany. Jedna z hipotez zakłada, że Tamoxifen jest strukturalnie podobny do clomiphenu, a ponieważ oba związki podane kobietom przed menopauzą mają efekt antyestrogenowy, oba mają podobny mechanizm działania. Konkurują o receptory estrogenowe, obniżając poziom krążących estrogenów mających wpływ na podwzgórze i zwiększają wydzielanie hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), który stymuluje przysadkę do wydzielania gonadotropin. Clomiphen powoduje podwyższenie poziomu FSH i LH w surowicy, a poziomy tych hormonów podczas leczenia Tamoxifenem u kobiet przed menopauzą ulegały tylko nieznacznym zmianom. Jordan i wsp. wykazali, że u kobiet przed menopauzą leczonych Tamoxifenem poziom E2 w surowicy był dwu-trzykrotnie wyższy. Zostało to potwierdzone przez innych badaczy, którzy stwierdzili, że pacjentki przed menopauzą chorujące na raka piersi, leczone Tamoxifenem, wytwarzają olbrzymie ilości estrogenów. Poziomy estrogenów były stale wyższe we wszystkich fazach cyklu menstruacyjnego. Dlatego zasugerowano, że działanie Tamoxifenu, powodujące powstanie torbieli jajników u kobiet przed menopauzą, polega na bezpośrednim wpływie na jajniki, stymulując nadmierny wzrost komórek jajowych, co powoduje zwiększenie poziomu E2. To bezpośrednie działanie Tamoxifenu na jajniki może być powodowane przez wzrost aktywności IGF-I w komórkach ziarnistych, podobnie jak przy bezpośrednim działaniu Tamoxifenu na endometrium. Ostatnio udowodniono, że jest ono przekazywane przez stymulację genu IGF-I (10).
Stwierdzono, że Tamoxifen nie zmienia stężenia E2 w surowicy u kobiet po menopauzie. Nie przeprowadzono jeszcze badań nad działaniem Tamoxifenu u kobiet po menopauzie. Nawet jeśli nasze spostrzeżenia o zwiększonej liczbie torbieli jajnika u kobiet po menopauzie leczonych Tamoxifenem zostaną potwierdzone przez inne badania, mechanizm powstawania tych torbieli ciągle pozostaje tajemnicą. Uważamy, że Tamoxifen może mieć na jajniki bezpośredni wpływ estrogenowy, podobny do tego, jaki ma na endometrium. Oznacza to podniesienie progu wrażliwości dla receptorów E2. Uważa się, że działanie Tamoxifenu u kobiet po menopauzie zależne jest od jego słabego efektu estrogenowego. Niemniej jednak dokładny mechanizm jego działania, jako czynnika stymulującego rozwój torbieli jajników u kobiet po menopauzie, powinien być przedmiotem dalszych badań. (33)
Wykrywanie torbieli jajników u kobiet z rakiem piersi, leczonych Tamoxifenem, stwarza problemy zarówno diagnostyczne, jak terapeutyczne. Spotykając się z tym dylematem w trakcie pierwszych badań, decydowaliśmy się na przerwanie leczenia Tamoxifenem w każdym przypadku wykrycia torbieli jajnika. Nie było to najlepszym rozwiązaniem, bo wszystkie 11 torbieli miało charakter łagodny, a leczenie Tamoxifenem mogło wpłynąć na zmniejszenie liczby nowotworów i śmiertelności u kobiet ze stwierdzonym rakiem piersi. Opieranie się na samej tylko obserwacji klinicznej bez interwencji jest nie mniej problematyczne. Z jednej strony wydaje się, że torbiele jajnika rozwijające się u kobiet przed menopauzą leczonych Tamoxifenem mają charakter czynnościowy, z drugiej strony nasza znajomość fizjopatologii guzów jajnika pozostaje wciąż niedoskonała.
Inną opcją, poza samą tylko obserwacją kliniczną jest przeprowadzenie kontrolowanej ultrasonograficznie lub laparoskopowo punkcji torbieli do badania histopatologicznego. Jest to szybsze i zwykle bardziej wygodne dla pacjentek niż długotrwałe leczenie. Uważamy jednak, że sama punkcja torbieli nie jest wystarczająca. Badania wykazały, że tylko 10-66% z materiałów pobranych w badaniach aspiracyjnych, uznanych za łagodne, faktycznie nie wykazało istnienia obecności komórek złośliwych. (36)
Wnioski te i fakt, że torbiele jajnika są powszechnie występującym skutkiem ubocznym działania Tamoxifenu, zmobilizowały nas i inne grupy do szukania środków hamujących rozwój tych cyst. Oczekujemy, że taki środek będzie hamował ich rozwój, co pozwoli na uniknięcie interwencji chirurgicznej, a jednocześnie pozwoli na kontynuację leczenia Tamoxifenem. Przeprowadziliśmy wstępne badania nad działaniem analogów GnRH u kobiet leczonych Tamoxifenem, u których rozwinęły się torbiele jajników. Badanie obejmowało sześć kobiet z rakiem piersi, przed menopauzą. Dostawały doustnie 20 mg Tamoxifenu dziennie. Wszystkie były przebadane ginekologicznie i miały przeprowadzone przezpochwowe badanie USG przy użyciu głowicy 5 MHz. Przy wykryciu torbieli jajnika badano poziomy gonadotropin, E2 i CA-125. w surowicy i powtarzano te badania co miesiąc w czasie terapii. Po wykryciu torbieli jajnika pacjentkom tym podawano iniekcyjnie GnRH-a (3, 75 D-Trp 6-LH-RH). Przeciętna wieku pacjentek wynosiła 44 lata (w zakresie 37-51 lat) i wszystkie miały raka piersi w stopniu II lub III. Średni czas podawania Tamoxifenu do czasu wykrycia torbieli wynosił 15 miesięcy (w zakresie 3-40 miesięcy). Wszystkie torbiele miały charakter łagodny i nie przekraczały wielkości 30 x 30 mm. Po podaniu trzech do sześciu iniekcji Gn RH-a - torbiele zanikły.
W kontrolnym badaniu ginekologicznym po 6 miesiącach nie stwierdzono odchyleń od normy. W oparciu o wstępne badania uważamy, że podawanie GnRH-a może być korzystne u kobiet leczonych Tamoxifenem, u których wytworzyły się torbiele jajników. Niedawno inni badacze wykazali również pozytywne skutki stosowania GnRH-a u dwóch kobiet w wieku przedmenopauzalnym, z rakiem piersi, leczonych Tamoxifenem. (28)
Mechanizm supresji rozwoju tych torbieli przez Gn RH-a jest nieznany. Kobiety z rakiem piersi przed menopauzą leczone Tamoxifenem, mają bardzo wysokie poziomy estrogenu (939-1796 pg/ml) i u wszystkich grubość śluzówki endometrium jest większa niż 5 mm. Po podaniu GnRH-a przy kontynuacji leczenia Tamoxifenem poziom E2 w surowicy obniżył się (< 25 mg/ml). Co więcej, okazało się, że GnRH i GnRH-a działają bezpośrednio na jajniki. Dlatego logicznym wnioskiem jest przyjęcie, że GnRH-a może hamować wpływ Tamoxifenu na komórki jajnika, jednak mechanizm jego działania u kobiet przed menopauzą wymaga dalszych badań. Uważamy, że ta metoda terapeutyczna powinna być przedmiotem szerszych prospektywnych badań. Gdyby nasze wstępne obserwacje zostały potwierdzone, GnRH-a mógłby stać się efektywnym środkiem przydatnym w diagnostyce różnicowej i leczeniu torbieli jajnika rozwijających się u kobiet z rakiem piersi przed menopauzą leczonych Tamoxifenem. Gdy torbiel jest wynikiem niepożądanego działania Tamoxifenu, podanie GnRH-a powoduje jej zanik i umożliwia dalszą terapię.
WNIOSKI
Większość ostatnich badań potwierdza hipotezę, że przedłużone podawanie Tamoxifenu zwiększa ryzyko zmian patologicznych endometrium. Częstość występowania tych zmian jest większa niż u nie leczonych Tamoxifenem, szczególnie gdy grubość śluzówki endometrium przekracza 5 mm. Znacznie wzrasta ryzyko raka macicy przy przedłużonym podawaniu Tamoxifenu i dużej całkowitej przyjętej dawce. Kobiety przyjmujące Tamoxifen przez więcej niż 2 lata mają większe ryzyko rozwoju raka endometrium niż kobiety nie leczone.
Torbiele jajników są innym ubocznym skutkiem działania Tamoxifenu zarówno u kobiet przed, jak i po menopauzie. Uważamy, że u kobiet leczonych Tamoxifenem dłużej niż przez 12 miesięcy należy corocznie wykonywać przezpochwowe USG. Obraz ultrasonograficzny endometrium o grubości większej niż 5 mm wskazuje na konieczność biopsji. Niektórzy badacze uważają takie podejście za zbyt radykalne, zalecając uświadamianie pacjentek o wczesnych podejrzanych objawach raka i szybkie ich zgłaszanie. Jeżeli nasze obecne obserwacje zostaną potwierdzone w innych badaniach, być może GnRH stanie się dobrym lekiem przy terapii torbieli jajników powstałych przy leczeniu Tamoxifenem i umożliwi kontynuację takiej terapii.
powrót do spisu treści
powrót do listy numerów archiwalnych
powrót do strony głównej
Piśmiennictwo
1. Early breast Cancer Trialists 'Collaborative Group. Effects of adjuvant tamoxifen and of cytotoxic therapy on mortality in early breast cancer. An overviev of 61 randomized trials among 28, 896 women. N. Engl J Med 1988; 319: 1681-92
2. Early breast Cancer Trialists 'Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy. Lancet 1992; 339: 1-15, 71-85.
3. Sawka CA, Pritchard K1, Paterson AHG, et al. Role and mechanism of action of tamoxifen in premenopausal women with metastatic breast carcinoma. Cancer Res 1986; 46: 352-6
4. Cuzick J, Wang DK. Bulbrook RD, The prevention of breast cancer. Lancet 1986; l:83-6
5. Powles TJ. Jones AL. Ashley SE. et al. The Royal Marsden Hospital pilot tamoxifen chemoprevention trial. Breast Cancer Res Treat 1994; 3l: 73-82.
6. Fugh-Berman A. Epstein S. Tamoxifen: Discase prevention or disease substitution? Lancet 1992; 340: 1143-5.
7. Spinelli G. Bardozzi N. Citemessi A, Fontonarosa M, Curiel P. Endometrial carcinoma in tamoxifen treated cancer patients. J Chemother 1991; 3: 267-70.
8. Gorodeski GL Beery R. Lunenfeld B. Geier A. Tamoxifen in creases plasma estrogen- binding equivalents and has an estra diol agonistic effect on histologically normal premenopausal and postmenopausal endometrium. Fertil Steril 1992; 57: 320-7
9. Jordan VC. Hoerner S. Tamoxiten and the human carcinoma 8S estrogen receptor. Eur J Cancer 1975; 11: 205-6.
10. Huynh TH. Pollak M. Insulin-like growth factor l gene expression in the usterus is stimulated by tamoxifen and inhibited by the pure antiestrogcn ICI 182780. Cancer Res. 1993; 53: 5589-91.
11. Nuovo MA, Nuovo GY. McCaffrey RM. et al. Endometrial polyps in postmenopausal patients receiving tamoxifen. Int J Gynecol Pathol 1983; 8: 125-31
12. Cross SS, Ismail S. Endometrial hyperplasia in an oophorectomized woman receiving tamoxifen therapy: Case report. Br J Obstet Gynecol 1990; 97: 551-2
13. Killackey MA. Hakes TB. Pierce VK. Endometrial adenocarcinoma in breastcancer patients, receiving antiesrogens. Cancer Treat Rep 1985; 69: 237-8.
14. Gusberg SB. Tamoxifen for breast cancer: Associated cndomctrial cancer. Cancer 1990: 65: 1463-4
15. Formander T. Cedermark B, Mattsson A. et al. Adjuvant tamoxifen in early breast cancer: Occurrence of new primary cancers. Lancet 1989; 1: 117-20
16. Fornander T. Hellstrom AC. Mobergcr B. Descriptive clinicopathologic study of 17 patients with endometrial cancer during or after adjuvant tamoxifen in early breast cancer. J Natl Cancer Inst 1993; 85: l 850-5.
17. Uziely B. Lewin A. Brutinan G, et al. The effect of tamoxifen on the endometrium. Breast Cancer Res Treat 1993; 26: 101-5
18. Ewertz M. Storm HH. Multiple primary cancers of the breast, endometrium and ovary. Eur Cancer Clin Oncol 1989; 25: 1927-32
19. Van Leeuwen FE. Benraadt J, Coebergh JWW, et al. Risk of endometrial cancer after tamoxifen treatment of breast cancer. Lancet 1994; 343: 448-52
20. Cohen I, Rosen DJD, Shapira J, et al. Endometrial changes with tamoxifen: comparison between tamoxifen-treated and nontreated asymptomatic. postmenopausal breast cancer patients. Gynecol Oncol 1994; 52: 185-90
21. Cohen I. Tepper R. Rosen DJD. et al. Continuons tamoxifen treatment in asymptomatic postmenopausal breast cancer patients does not cause aggravation of endometrial pathologies. Gynecol Oncol 1994; 55: 138-43
22. Anteby E, Yagel S, Zacut D, Palti Z, Hochner-Celnikier D. False of endometrial neoplasia in postmenopausal women treated with 340: 433-4
23. Assikis VJ. Jordan VC. Gynecologic effects of tamoxifen and the association endomctrial carcinoma. Int J Gynecol Obstct 1995; 49: 241-57
24. Sawka CA, Pritchard Kl, Paterson AHG. et al. Role and mechanism of action tamoxifen in premenopausal women with metastatic breast carcinoma. Cancer 46: 3152-6.
25. Jolles CJ. Smotkin D. Ford KL, Jones KP. Cystic ovarian necrosis complicating tamoxifen therapy for breast cancer in a premenopausal woman. J Reprod Med 1990; 35: 299-300
26. Terada S. Uchide K, Suzuki N. Akasofu K. A follicular cyst during tamoxifen therapy in a premenopausal breast cancer woman. Gynecol Obstet Invest 1993; 35: 62-4
27. Barbieri RL, Ferracci AL, Droesch JN, Rochelson BL. Ovarian torsion in premenopausal woman treated with tamoxifen for breast cancer. Fertil Steril 1993; 59: 459-60
28. Anteby E, Yagel S. Zacut D, Palti Z. Hochner-Celnikier D. Adverse effects of tamoxifen on the female genital tract. Harcfuah 1993; 125: 267-70
29. Shulman A, Cohen I. Altaras MM. et al. Ovarian cyst formation in two premenopausal patients treated with tamoxifen for breast cancer. Human Reprod 1994; 9: 1427-9.
30. Cohen l, Rosen DJD, Altaras M, Beyth Y. Tamoxifen treatment in premenopausal breast fibroid overgrowth. Br J Cancer 1994; 69: 620-1
31. Cohen l, Altaras MM, Lew S, et al. Ovaian endometroid carcinoma and endometriosis developing in a postmenopausal breast cancer patient during tamoxifen therapy: A case report and review of the literature. Gynecol Oncol 1994; 55: 443-7
32. Spicer DV, Pike MC. Henderson BE. Ovarian canccr and long-term tamoxifen in premenopausal women. Lancet 1991; 337: 1414.
33. Shushan A, Peretz T, Uziely B, Lewin A, Mor-Yosef S. Ovariancysts and postmenopausal tamoxifen - trealed women with breast cancer, Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 141-4.
34. Powles TJ, Jones AL, Ashely SE, et al. The Royal Mardsen Hospital pilot tamoxifen chemoprevention trial. Breast Cancer Res Treat 1994: 31: 73-82
35. Jordan VC, Fritz NF, Langan-Fahey, Thmpson M. Tonney DC. Alteration of endocrine with tamoxifen as the single agent. J Natl Cancer Inst 1991; 83: 1488-91.
36. Trope C. The preoperative diagnosis of malignancy of ovarian cysts. Neoplasma 1981; 28: 117
37. Shushan A. Peretz T. Mor-Yosef S. Therapeutic approach to ovarian cysts in tamoxifen- treated women with breast cancer: A preliminary report. Int J Gynecol Obstet 1996 (in press).
38. Latouche J, Crumeyrolle-Arias M, Jordan D et al. GnRH receptors in human granulosa cells: Anatomical localization and charactcrization by autoradiographic study. Endocrinology 1989; 125: 1739-41.
39. Lathi F. Vuopala S. Kauppila A. et al. Maturation of vaginal and endomctrial epithelium in postmenopausal breast cancer patients receving longterm tamoxifen. Gynecol Oncol 1994; 55: 410-4
40. Love RR. Wiebe DA, Newcomb PA, et al. Effects of tamoxifen on cardiovascular risk factors in postmenopausal women. Ann Intern Med 1991; 115; 860-4.
41. Love RR. Mazess RB, Barden HS. et al. Effects of tamoxifen on bone mineral density in postmenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 1992; 326: 852-6.
powrót do spisu treści
powrót do listy numerów archiwalnych
powrót do strony głównej
Asher Shushan, MD, Beatrice Uziely, MD, and Shlomo Mor-Yosef, MD from the Department of Obstetrics and Gynaecology and Sharett Institute of Oncology, Hebrew University, Hasassah Ein-Karem Medical Center, Jerusalem, Israel. Tłumaczył Arnold Bartłomiejczyk.
Streszczenie
Cel: Omówienie możliwych skutków ubocznych przedłużonego leczenia Tamoxifenem na jajniki i endometrium. Przedstawienie badań prospektywnych i przegląd piśmiennictwa.
Rozważania: Obserwacje autorów i większość ostatnich badań potwierdzają hipotezę, że przedłużone podawanie Tamoxifenu zwiększa ryzyko chorób endometrium. Częstość zmian patologicznych endometrium u pacjentek leczonych Tamoxifenem jest większa niż u nieleczonych, szczególnie gdy grubość śluzówki jest większa niż 5 mm. Wyraźna jest tendencja do zwiększonego ryzyka raka endometrium wraz z wydłużeniem czasu trwania leczenia. Istniejąjednak kontrowersje dotyczące właściwego podejścia do analizy dalszych obserwacji tych pacjentek oraz tego, czy inwazyjne metody diagnostyczne, jak biopsje endometrialne, są opłacalne. Dodatkowo w wielu doniesieniach powiązano Tamoxifen z rozwojem torbieli jajników. W obecnym badaniu stwierdzono, że u 11 z 95 pacjentek leczonych Tamoxifenem rozwinęły się torbiele jajników. Pięć torbieli wykryto u kobiet w wieku pomenopauzalnym, sześć u kobiet przed menopauzą. Osiem torbieli zanikło po odstawieniu Tamoxifenu. Trzy pozostałe były operowane i torbiele okazały się łagodne.
Wnioski: kobiety stosujące Tamoxifen dłużej niż dwa lata narażone są na większe ryzyko rozwoju raka endometrium niż kobiety, które Tamoxifenu nigdy nie używały. Torbiele jajników są powszechnym ubocznym efektem leczenia Tamoxifenem. Torbiele jajników mogą rozwinąć się u leczonych Tamoxifenem kobiet z rakiem piersi w wieku przedmenopauzalnym, jaki u kobiet w wieku pomenopauzalnym.
W ciągu ostatnich 20 lat Tamoxifen, syntetyczny niesteroidowy antyestrogen, stał się ważnym lekiem w terapii raka piersi. Wskazania do jego stosowania były stopniowo rozszerzane i liczba leczonych nim kobiet szybko rosła. Początkowo stosowany był w krótkiej terapii u kobiet w wieku pomenopauzalnym(1) z zaawansowanym rakiem piersi i obecnymi receptorami estrogenowymi. Od tego czasu prowadzone na szeroką skalę badania wykazały, że długoterminowa wspomagająca terapia Tamoxifenem znacząco obniża liczbę nawrotów choroby i śmiertelność z powodu raka piersi. (2)
Występowanie raka piersi u leczonych Tamoxifenem kobiet zmniejszyło się o 40%. Dalsze badania kliniczne wykazały, że Tamoxifen mógłby być użyteczny w leczeniu kobiet w wieku przedmenopauzalnym. (3) Co więcej, niektórzy autorzy sugerowali nawet podawanie Tamoxifenu w różnych łagodnych chorobach piersi jako środka zapobiegającego rozwojowi raka gruczołu sutkowego u zdrowych kobiet z grupy wysokiego ryzyka i w leczeniu łagodnych chorób piersi. (4) Ostatnio doniesiono, że setki zdrowych kobiet z grupy wysokiego ryzyka, ze względu na wywiad rodzinny, było leczonych Tamoxifenem nawet przez 8 lat. (5) Szeroko zakrojone badania prowadzone są obecnie w USA, Włoszech i Wielkiej Brytanii w celu oceny skuteczności Tamoxifenu w zapobieganiu występowania raka piersi. (5) Dlatego jeżeli Tamoxifen zostanie uznany jako przydatny do podawania profilaktycznego u zdrowych kobiet, można oczekiwać, że miliony kobiet na całym świecie będą poddane długofalowemu leczeniu. Ponieważ liczba kobiet, w tym kobiet zdrowych, poddanych terapii Tamoxifenem gwałtownie rośnie, należy wyrazić obawy co do możliwych ubocznych efektów terapii długofalowej. (16)
WPŁYW TAMOXIFENU NA ENDOMETRIUM
Mechanizm działania Tamoxifenu nie został jeszcze całkowicie wyjaśniony. W miarę nabierania doświadczeń staje się jasne, że Tamoxifen ma różne działanie na wiele tkanek. Na tkankę raka piersi Tamoxifen działa pierwotnie jako antyestrogen. Działanie antyestrogenowe polega na zmniejszaniu liczby receptorów estrogenowych lub inhibicji wiązania estradiolu z tymi receptorami. (7, 9) Dodatkowo Tamoxifen może mieć bezpośrednie działanie cytolityczne lub wpływać na miejscowe czynniki wzrostu, jak przekształcający wzrost czynnik alfa i insulinopodobny czynnik-1 (IGF1 ). (7, 9) Chociaż Tamoxifen działa pierwotnie jako antyestrogen na tkankę raka piersi, wywiera działanie estrogenowe na inne tkanki (tab. 1). U kobiet w wieku pomenopauzalnym, które otrzymują Tamoxifen, mogą występować zmiany podobne do estrogenowych w nabłonku pochwy i zmiany przerostowe w endometrium. W badaniach na zwierzętach Huynh i Pollak wykazali, że Tamoxifen działa uterotropowo, podobnie jak estradiol, zwiększając masę macicy do 125% wartości kontrolnych i podwaja ekspresję macicznego IGF-1. (10) Badacze ci sugerują że indukcja macicznego IGF-1 wyzwala mechanizm komórkowy odpowiedzialny za efekty uterotropowe, obserwowane zwykle przy terapii Tamoxifenem. Gdyby obserwacje te zostały potwierdzone u ludzi, wynikałoby z nich, że długofalowa terapia Tamoxifenem mogłaby zwiększyć częstość patologii endometrium, podobną do efektów niewyrównanej zastępczej terapii estrogenowej.
Od wczesnych lat 80. liczne prace wskazywały na związek długofalowego podawania Tamoxifenu z proliferacją endometrium. (11, 2) Niektórzy badacze sugerują że może istnieć związek między długotrwałym podawaniem Tamoxifenu i rakiem endometrium. (13. 14) Fornander i wsp. w dwóch kolejnych badaniach stwierdzili, że ryzyko raka endometrium u kobiet z rakiem piersi leczonych dawką 40 mg Tamoxifenu dziennie przez więcej niż dwa lata wynosi 6, 4 (P. < 0, 1). (15, 16)
Aby zbadać możliwe powiązania między przedłużonym podawaniem Tamoxifenu a późniejszymi efektami ubocznymi, między wrześniem 1990 a czerwcem 1992 r. przeprowadziliśmy badania prospektywne. (17) Badaniami objęliśmy 95 pacjentek w różnych stadiach raka. Tamoxifen podawano w dawce 20mg/dz jako leczenie podstawowe albo wspomagające. Pacjentkom wykonano ultrasonografie przezpochwową i biopsję endometrialną w celu oceny możliwych zmian w endometrium, które wystąpiły podczas leczenia. Zmiany patologiczne zaobserwowano u 14 pacjentek, z których 13 było leczonych Tamoxifenem przez więcej niż 12 tyg. U wszystkich grubość endometrium wynosiła ponad 5 mm. U trzech z tych kobiet stwierdzono raka endometrium, u innych trzech dysplazję, trzy miały przerost endometrium, a cztery -łagodne polipy endometrialne. Ponadto stwierdzono znaczącą korelację między czasem trwania leczenia Tamoxifenem a grubością endometrium mierzoną USG. Stwierdziliśmy, że rezultaty tych badań wskazują na zwiększone ryzyko rozwoju raka endometrium u kobiet leczonych Tamoxifenem.
Tabela 1. Efekty estrogenopodobne u kobiet po menopauzie leczonych Tamoxifenem
Efekt estrogenopodobny
Dawka Tamoxifenu
Liczba pacjentów
Grupa badana
Grupa kontrolna
Wartość P
Publikacja
Grupa badana
Grupa kontrolna
Hyperplazja śluzówki macicy
20 lub 40 mg/d
45
46
71%
41%
0, 008
Lahti i wsp. (39)
Dojrzewanie nabłonka pochwy
20 lub 40 mg/d
46
45
89%
49%
< 0, 001
Lahti i wsp. (39)
Obniżenie średniego poziomu cholesterolu w surowicy (w mg/dL po 24 miesiącach)
20 mg/d
64
62
-5, 4 (-11-1)
-26
(-32- -19)
< 0, 001
Love i wsp. (40)
Obniżenie poziomu LDL cholesterolu w surowicy (mg/dL) po 24 miesiącach
20 mg/d
70
70
-0, 7 (-6-5)
-28 (-33- -22)
< 0, 001
Love i wsp. (40)
Wzrost poziomu apolipoproteinyA-1 (mg/dL po 12 miesiącach)
20 mg/d
63
66
+10
+1
0, 02
Love i wsp. (40)
Wzrost gęstości-mineralizacji kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (w ciągu roku)
20 mg/d
70
70
+0, 61%
-1, 0%
< 0, 001
Love i wsp. (41)
Obniżenie poziomu gonadotropin (j. m. /L) w surowicy
20 lub 40 mg/d
53
52
29, 4 +/- 2, 2
57, 7 +/- 3, 8
< 0, 001
Lahti i wsp. (39)
Zasięg - wartości podane w nawiasach
Jednakże ze względu na znaczne powiązanie między występowaniem raka piersi i raka endometrium(18) oraz niewielką liczbę badanych osób(17) bezpośrednie powiązanie między leczeniem Tamoxifenem i następowym rozwinięciem się raka endometrium nie mogło być udowodnione.
Ostatnie wyniki rozległych badań z grupą kontrolną wzmocniły hipotezę, że Tamoxifen zwiększa ryzyko raka endometrium. Według badań holenderskich, u kobiet leczonych Tamoxifenem przez więcej niż dwa lata ryzyko wystąpienia raka endometrium jest 2, 3 rażą większe (95% przedział ufności, od 0, 9 do 5, 9) niż u kobiet, które nigdy nie brały Tamoxifenu. Wykazano znaczną tendencję do wzrostu ryzyka raka endometrium wraz z wydłużeniem czasu leczenia Tamoxifenem (P. =0, 049) i z dawką całkowitą (P. =0, 046). Podobnie w innych badaniach o mniejszym zakresie, gdzie porównywano pacjentki w wieku pomenopauzalnym z bezobjawowym rakiem piersi leczone i nie leczone famoxifenem, częstotliwość zmian patologicznych w endometrium była znacząco wysoka (35, 5% u leczonych Tamoxifenem i 20% u nie leczonych, z wartością P. =0, 058 i względnym ryzykiem 4, 6. Kolejne badania tej samej grupy pacjentek wykazały, że po 18 miesiącach ciągłej terapii Tamoxifenem(21) nie było pogorszenia już istniejących zmian endometrium.
Konfrontując dane na temat możliwego powiązania między przedłużonym podawaniem Tamoxifenu a rakiem endometrium, za ważne uznaliśmy właściwe podejście do dalszej obserwacji tych pacjentek oraz problem, czy należy stosować inwazyjne metody diagnostyczne. Opierając się na naszych badaniach prospektywnych zdecydowaliśmy się, w celu wykrycia zmian patologicznych endometrium, na inwazyjne metody diagnostyczne. Każda kobieta leczona Tamoxifenem ma zalecenie corocznego wykonywania przezpochwowego USG. Jeżeli wykaże ono grubość śluzówki ponad 5 mm, zalecamy biopsję endometrioidalną chociaż u kobiet po menopauzie Tamoxifen może wywoływać fałszywy ultrasonograficzny obraz nowotworu endometrium. Inni badacze wątpią, czy stosowanie technik inwazyjnych jest opłacalne. Ostatnio Assiks i Jordan przeanalizowali 250 przypadków pacjentek z rakiem endometrium spośród pacjentek leczonych Tamoxifenem opisanych w literaturze przez ostatnie 10 lat. W badaniach porównawczych, obejmujących głównie analizę kliniczną, badacze ci ocenili, że częstość występowania raka endometrium u pacjentek leczonych Tamoxifenem wynosi 2 do 3 na 1000 kobiet rocznie, w porównaniu z grupą kontrolną-1 na 1000. Wykazali, że 70% pacjentek miało l lub II stopień zaawansowania klinicznego. Dane te są identyczne jak w całej populacji. Co więcej, badacze ci argumentują, że ponieważ większość raków endometrium rozwija się już przed drugim rokiem stosowania Tamoxifenu, może on tylko przyspieszać rozpoznanie utajonej choroby. W świetle tych badań Assiks i Jordan uważają, że inwazyjne metody diagnostyczne nie są ani opłacalne, ani możliwe do zaakceptowania przez pacjentki. Jako alternatywę proponują oni akcję uświadamiającą skierowaną na wczesne zgłaszanie podejrzanych objawów, mogących mieć związek z rakiem endometrium.
DZIAŁANIE TAMOXIFENU NA JAJNIKI
Od 1986 r. w licznych doniesieniach łączono Tamoxifen z powstawaniem torbieli jajników, ale przywiązywano do tego mało uwagi. Pierwsze doniesienie o możliwym związku przedstawił Sawka i wsp. W pracy tej oceniano Tamoxifen jako lek pierwszego rzutu przy kuracji hormonalnej u 85 pacjentek przed menopauzą z przerzutami raka piersi. Zaobserwowano u nich efekty uboczne -siedem torbieli jajnika, ale autorzy nie określili ich charakteru. Pojawiły się potem liczne opisy przypadków, każdy opisujący rozwój torbieli jajnika u kobiet przed menopauzą z rakiem piersi i możliwymi komplikacjami, jak np. skręcenie torbieli jajnika. Zainteresowanie tym problemem wzrosło po publikacjach sugerujących możliwe powiązanie między leczeniem Tamoxifenem a wzrostem ryzyka nowotworu jajnika. W innym doniesieniu autorzy zastanawiali się, czy ze względu na to, że Tamoxifen indukuje ciągłą stymulację jajników przez długi czas, ich zwiększona aktywność nie wpływa na zwiększone ryzyko powstania raka jajnika. Wobec tych danych o możliwym powiązaniu wydłużonego podawania Tamoxifenu i chorób jajnika przeprowadziliśmy badania w celu stwierdzenia częstotliwości występowania torbieli jajnika u pacjentek leczonych Tamoxifenem z powodu raka piersi. Badanie obejmowało 95 pacjentek leczonych Tamoxifenem w wieku przed- i pomenopauzalnym, które były obserwowane w przychodni Hadassak University Hospital między wrześniem 1990 a czerwcem 1992 r. Tamoxifen był podawany doustnie (20mg/dz). Wszystkie pacjentki były poddane badaniu miednicy i przezpochwowemu USG z użyciem sondy 5MHz. Podczas tych badań u 11 z 95 pacjentek leczonych Tamoxifenem (11%) stwierdzono torbiele jajników. Pięć wykryto u kobiet po menopauzie (63% kobiet po menopauzie) i sześć u kobiet przed menopauzą (37, 5% kobiet przed menopauzą). W poszczególnych grupach długość leczenia wynosiła 19, 4 ± 7, 8 mies., w zakresie 4-48 mies. oraz 28 ±6, 1 mies., w zakresie 12-54 mies. (P. =0, 41). U 8 z 11 pacjentek torbiele jajnika zniknęły po zaprzestaniu leczenia Tamoxifenem. U dwóch pacjentek wykonano laparotomię ze względu na przetrwałe torbiele, a u trzeciej z powodu gwałtownego wzrostu mięśniaka macicy. Wszystkie te torbiele były łagodne. Stwierdziliśmy, że torbiele jajników są zwykłym efektem ubocznym leczenia Tamoxifenem. Torbiele jajników mogą rozwinąć się u kobiet leczonych Tamoxifenem z powodu raka piersi i przed, i po menopauzie. Rezultaty badań Royal Marsolen Hospital, które nadzorowały chemioterapię przy użyciu Tamoxifenu, różniły się od innych. W badaniach tych, biorących pod uwagę przyswajalność, dostosowanie do potrzeb, toksyczność i bezpieczeństwo dla zdrowych kobiet, 2012 zdrowych kobiet ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka piersi było, w badaniu randomizowanym, umieszczonych w grupach otrzymujących przez 8 lat Tamoxifen 20mg/dz lub placebo. Tak jak w naszych wynikach badań, wykazano znacząco zwiększone ryzyko (P<0, 005) powstania łagodnej torbieli jajnika u kobiet przed menopauzą leczonych Tamoxifenem przez więcej niż 3 mies. Nie było jednak zmian w obrazie jajników u kobiet po menopauzie, a w obu grupach pomenopauzalnej i placebo odsetek torbieli jajnika był taki sam - około 10%. (34)
Zgodnie z wynikami dwóch ostatnich badań, torbiele jajników są częstym efektem ubocznym leczenia Tamoxifenem. Niestety mechanizm działania Tamoxifenu jako stymulatora rozwoju tych torbieli pozostaje nieznany. Jedna z hipotez zakłada, że Tamoxifen jest strukturalnie podobny do clomiphenu, a ponieważ oba związki podane kobietom przed menopauzą mają efekt antyestrogenowy, oba mają podobny mechanizm działania. Konkurują o receptory estrogenowe, obniżając poziom krążących estrogenów mających wpływ na podwzgórze i zwiększają wydzielanie hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), który stymuluje przysadkę do wydzielania gonadotropin. Clomiphen powoduje podwyższenie poziomu FSH i LH w surowicy, a poziomy tych hormonów podczas leczenia Tamoxifenem u kobiet przed menopauzą ulegały tylko nieznacznym zmianom. Jordan i wsp. wykazali, że u kobiet przed menopauzą leczonych Tamoxifenem poziom E2 w surowicy był dwu-trzykrotnie wyższy. Zostało to potwierdzone przez innych badaczy, którzy stwierdzili, że pacjentki przed menopauzą chorujące na raka piersi, leczone Tamoxifenem, wytwarzają olbrzymie ilości estrogenów. Poziomy estrogenów były stale wyższe we wszystkich fazach cyklu menstruacyjnego. Dlatego zasugerowano, że działanie Tamoxifenu, powodujące powstanie torbieli jajników u kobiet przed menopauzą, polega na bezpośrednim wpływie na jajniki, stymulując nadmierny wzrost komórek jajowych, co powoduje zwiększenie poziomu E2. To bezpośrednie działanie Tamoxifenu na jajniki może być powodowane przez wzrost aktywności IGF-I w komórkach ziarnistych, podobnie jak przy bezpośrednim działaniu Tamoxifenu na endometrium. Ostatnio udowodniono, że jest ono przekazywane przez stymulację genu IGF-I (10).
Stwierdzono, że Tamoxifen nie zmienia stężenia E2 w surowicy u kobiet po menopauzie. Nie przeprowadzono jeszcze badań nad działaniem Tamoxifenu u kobiet po menopauzie. Nawet jeśli nasze spostrzeżenia o zwiększonej liczbie torbieli jajnika u kobiet po menopauzie leczonych Tamoxifenem zostaną potwierdzone przez inne badania, mechanizm powstawania tych torbieli ciągle pozostaje tajemnicą. Uważamy, że Tamoxifen może mieć na jajniki bezpośredni wpływ estrogenowy, podobny do tego, jaki ma na endometrium. Oznacza to podniesienie progu wrażliwości dla receptorów E2. Uważa się, że działanie Tamoxifenu u kobiet po menopauzie zależne jest od jego słabego efektu estrogenowego. Niemniej jednak dokładny mechanizm jego działania, jako czynnika stymulującego rozwój torbieli jajników u kobiet po menopauzie, powinien być przedmiotem dalszych badań. (33)
Wykrywanie torbieli jajników u kobiet z rakiem piersi, leczonych Tamoxifenem, stwarza problemy zarówno diagnostyczne, jak terapeutyczne. Spotykając się z tym dylematem w trakcie pierwszych badań, decydowaliśmy się na przerwanie leczenia Tamoxifenem w każdym przypadku wykrycia torbieli jajnika. Nie było to najlepszym rozwiązaniem, bo wszystkie 11 torbieli miało charakter łagodny, a leczenie Tamoxifenem mogło wpłynąć na zmniejszenie liczby nowotworów i śmiertelności u kobiet ze stwierdzonym rakiem piersi. Opieranie się na samej tylko obserwacji klinicznej bez interwencji jest nie mniej problematyczne. Z jednej strony wydaje się, że torbiele jajnika rozwijające się u kobiet przed menopauzą leczonych Tamoxifenem mają charakter czynnościowy, z drugiej strony nasza znajomość fizjopatologii guzów jajnika pozostaje wciąż niedoskonała.
Inną opcją, poza samą tylko obserwacją kliniczną jest przeprowadzenie kontrolowanej ultrasonograficznie lub laparoskopowo punkcji torbieli do badania histopatologicznego. Jest to szybsze i zwykle bardziej wygodne dla pacjentek niż długotrwałe leczenie. Uważamy jednak, że sama punkcja torbieli nie jest wystarczająca. Badania wykazały, że tylko 10-66% z materiałów pobranych w badaniach aspiracyjnych, uznanych za łagodne, faktycznie nie wykazało istnienia obecności komórek złośliwych. (36)
Wnioski te i fakt, że torbiele jajnika są powszechnie występującym skutkiem ubocznym działania Tamoxifenu, zmobilizowały nas i inne grupy do szukania środków hamujących rozwój tych cyst. Oczekujemy, że taki środek będzie hamował ich rozwój, co pozwoli na uniknięcie interwencji chirurgicznej, a jednocześnie pozwoli na kontynuację leczenia Tamoxifenem. Przeprowadziliśmy wstępne badania nad działaniem analogów GnRH u kobiet leczonych Tamoxifenem, u których rozwinęły się torbiele jajników. Badanie obejmowało sześć kobiet z rakiem piersi, przed menopauzą. Dostawały doustnie 20 mg Tamoxifenu dziennie. Wszystkie były przebadane ginekologicznie i miały przeprowadzone przezpochwowe badanie USG przy użyciu głowicy 5 MHz. Przy wykryciu torbieli jajnika badano poziomy gonadotropin, E2 i CA-125. w surowicy i powtarzano te badania co miesiąc w czasie terapii. Po wykryciu torbieli jajnika pacjentkom tym podawano iniekcyjnie GnRH-a (3, 75 D-Trp 6-LH-RH). Przeciętna wieku pacjentek wynosiła 44 lata (w zakresie 37-51 lat) i wszystkie miały raka piersi w stopniu II lub III. Średni czas podawania Tamoxifenu do czasu wykrycia torbieli wynosił 15 miesięcy (w zakresie 3-40 miesięcy). Wszystkie torbiele miały charakter łagodny i nie przekraczały wielkości 30 x 30 mm. Po podaniu trzech do sześciu iniekcji Gn RH-a - torbiele zanikły.
W kontrolnym badaniu ginekologicznym po 6 miesiącach nie stwierdzono odchyleń od normy. W oparciu o wstępne badania uważamy, że podawanie GnRH-a może być korzystne u kobiet leczonych Tamoxifenem, u których wytworzyły się torbiele jajników. Niedawno inni badacze wykazali również pozytywne skutki stosowania GnRH-a u dwóch kobiet w wieku przedmenopauzalnym, z rakiem piersi, leczonych Tamoxifenem. (28)
Mechanizm supresji rozwoju tych torbieli przez Gn RH-a jest nieznany. Kobiety z rakiem piersi przed menopauzą leczone Tamoxifenem, mają bardzo wysokie poziomy estrogenu (939-1796 pg/ml) i u wszystkich grubość śluzówki endometrium jest większa niż 5 mm. Po podaniu GnRH-a przy kontynuacji leczenia Tamoxifenem poziom E2 w surowicy obniżył się (< 25 mg/ml). Co więcej, okazało się, że GnRH i GnRH-a działają bezpośrednio na jajniki. Dlatego logicznym wnioskiem jest przyjęcie, że GnRH-a może hamować wpływ Tamoxifenu na komórki jajnika, jednak mechanizm jego działania u kobiet przed menopauzą wymaga dalszych badań. Uważamy, że ta metoda terapeutyczna powinna być przedmiotem szerszych prospektywnych badań. Gdyby nasze wstępne obserwacje zostały potwierdzone, GnRH-a mógłby stać się efektywnym środkiem przydatnym w diagnostyce różnicowej i leczeniu torbieli jajnika rozwijających się u kobiet z rakiem piersi przed menopauzą leczonych Tamoxifenem. Gdy torbiel jest wynikiem niepożądanego działania Tamoxifenu, podanie GnRH-a powoduje jej zanik i umożliwia dalszą terapię.
WNIOSKI
Większość ostatnich badań potwierdza hipotezę, że przedłużone podawanie Tamoxifenu zwiększa ryzyko zmian patologicznych endometrium. Częstość występowania tych zmian jest większa niż u nie leczonych Tamoxifenem, szczególnie gdy grubość śluzówki endometrium przekracza 5 mm. Znacznie wzrasta ryzyko raka macicy przy przedłużonym podawaniu Tamoxifenu i dużej całkowitej przyjętej dawce. Kobiety przyjmujące Tamoxifen przez więcej niż 2 lata mają większe ryzyko rozwoju raka endometrium niż kobiety nie leczone.
Torbiele jajników są innym ubocznym skutkiem działania Tamoxifenu zarówno u kobiet przed, jak i po menopauzie. Uważamy, że u kobiet leczonych Tamoxifenem dłużej niż przez 12 miesięcy należy corocznie wykonywać przezpochwowe USG. Obraz ultrasonograficzny endometrium o grubości większej niż 5 mm wskazuje na konieczność biopsji. Niektórzy badacze uważają takie podejście za zbyt radykalne, zalecając uświadamianie pacjentek o wczesnych podejrzanych objawach raka i szybkie ich zgłaszanie. Jeżeli nasze obecne obserwacje zostaną potwierdzone w innych badaniach, być może GnRH stanie się dobrym lekiem przy terapii torbieli jajników powstałych przy leczeniu Tamoxifenem i umożliwi kontynuację takiej terapii.
powrót do spisu treści
powrót do listy numerów archiwalnych
powrót do strony głównej
Piśmiennictwo
1. Early breast Cancer Trialists 'Collaborative Group. Effects of adjuvant tamoxifen and of cytotoxic therapy on mortality in early breast cancer. An overviev of 61 randomized trials among 28, 896 women. N. Engl J Med 1988; 319: 1681-92
2. Early breast Cancer Trialists 'Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy. Lancet 1992; 339: 1-15, 71-85.
3. Sawka CA, Pritchard K1, Paterson AHG, et al. Role and mechanism of action of tamoxifen in premenopausal women with metastatic breast carcinoma. Cancer Res 1986; 46: 352-6
4. Cuzick J, Wang DK. Bulbrook RD, The prevention of breast cancer. Lancet 1986; l:83-6
5. Powles TJ. Jones AL. Ashley SE. et al. The Royal Marsden Hospital pilot tamoxifen chemoprevention trial. Breast Cancer Res Treat 1994; 3l: 73-82.
6. Fugh-Berman A. Epstein S. Tamoxifen: Discase prevention or disease substitution? Lancet 1992; 340: 1143-5.
7. Spinelli G. Bardozzi N. Citemessi A, Fontonarosa M, Curiel P. Endometrial carcinoma in tamoxifen treated cancer patients. J Chemother 1991; 3: 267-70.
8. Gorodeski GL Beery R. Lunenfeld B. Geier A. Tamoxifen in creases plasma estrogen- binding equivalents and has an estra diol agonistic effect on histologically normal premenopausal and postmenopausal endometrium. Fertil Steril 1992; 57: 320-7
9. Jordan VC. Hoerner S. Tamoxiten and the human carcinoma 8S estrogen receptor. Eur J Cancer 1975; 11: 205-6.
10. Huynh TH. Pollak M. Insulin-like growth factor l gene expression in the usterus is stimulated by tamoxifen and inhibited by the pure antiestrogcn ICI 182780. Cancer Res. 1993; 53: 5589-91.
11. Nuovo MA, Nuovo GY. McCaffrey RM. et al. Endometrial polyps in postmenopausal patients receiving tamoxifen. Int J Gynecol Pathol 1983; 8: 125-31
12. Cross SS, Ismail S. Endometrial hyperplasia in an oophorectomized woman receiving tamoxifen therapy: Case report. Br J Obstet Gynecol 1990; 97: 551-2
13. Killackey MA. Hakes TB. Pierce VK. Endometrial adenocarcinoma in breastcancer patients, receiving antiesrogens. Cancer Treat Rep 1985; 69: 237-8.
14. Gusberg SB. Tamoxifen for breast cancer: Associated cndomctrial cancer. Cancer 1990: 65: 1463-4
15. Formander T. Cedermark B, Mattsson A. et al. Adjuvant tamoxifen in early breast cancer: Occurrence of new primary cancers. Lancet 1989; 1: 117-20
16. Fornander T. Hellstrom AC. Mobergcr B. Descriptive clinicopathologic study of 17 patients with endometrial cancer during or after adjuvant tamoxifen in early breast cancer. J Natl Cancer Inst 1993; 85: l 850-5.
17. Uziely B. Lewin A. Brutinan G, et al. The effect of tamoxifen on the endometrium. Breast Cancer Res Treat 1993; 26: 101-5
18. Ewertz M. Storm HH. Multiple primary cancers of the breast, endometrium and ovary. Eur Cancer Clin Oncol 1989; 25: 1927-32
19. Van Leeuwen FE. Benraadt J, Coebergh JWW, et al. Risk of endometrial cancer after tamoxifen treatment of breast cancer. Lancet 1994; 343: 448-52
20. Cohen I, Rosen DJD, Shapira J, et al. Endometrial changes with tamoxifen: comparison between tamoxifen-treated and nontreated asymptomatic. postmenopausal breast cancer patients. Gynecol Oncol 1994; 52: 185-90
21. Cohen I. Tepper R. Rosen DJD. et al. Continuons tamoxifen treatment in asymptomatic postmenopausal breast cancer patients does not cause aggravation of endometrial pathologies. Gynecol Oncol 1994; 55: 138-43
22. Anteby E, Yagel S, Zacut D, Palti Z, Hochner-Celnikier D. False of endometrial neoplasia in postmenopausal women treated with 340: 433-4
23. Assikis VJ. Jordan VC. Gynecologic effects of tamoxifen and the association endomctrial carcinoma. Int J Gynecol Obstct 1995; 49: 241-57
24. Sawka CA, Pritchard Kl, Paterson AHG. et al. Role and mechanism of action tamoxifen in premenopausal women with metastatic breast carcinoma. Cancer 46: 3152-6.
25. Jolles CJ. Smotkin D. Ford KL, Jones KP. Cystic ovarian necrosis complicating tamoxifen therapy for breast cancer in a premenopausal woman. J Reprod Med 1990; 35: 299-300
26. Terada S. Uchide K, Suzuki N. Akasofu K. A follicular cyst during tamoxifen therapy in a premenopausal breast cancer woman. Gynecol Obstet Invest 1993; 35: 62-4
27. Barbieri RL, Ferracci AL, Droesch JN, Rochelson BL. Ovarian torsion in premenopausal woman treated with tamoxifen for breast cancer. Fertil Steril 1993; 59: 459-60
28. Anteby E, Yagel S. Zacut D, Palti Z. Hochner-Celnikier D. Adverse effects of tamoxifen on the female genital tract. Harcfuah 1993; 125: 267-70
29. Shulman A, Cohen I. Altaras MM. et al. Ovarian cyst formation in two premenopausal patients treated with tamoxifen for breast cancer. Human Reprod 1994; 9: 1427-9.
30. Cohen l, Rosen DJD, Altaras M, Beyth Y. Tamoxifen treatment in premenopausal breast fibroid overgrowth. Br J Cancer 1994; 69: 620-1
31. Cohen l, Altaras MM, Lew S, et al. Ovaian endometroid carcinoma and endometriosis developing in a postmenopausal breast cancer patient during tamoxifen therapy: A case report and review of the literature. Gynecol Oncol 1994; 55: 443-7
32. Spicer DV, Pike MC. Henderson BE. Ovarian canccr and long-term tamoxifen in premenopausal women. Lancet 1991; 337: 1414.
33. Shushan A, Peretz T, Uziely B, Lewin A, Mor-Yosef S. Ovariancysts and postmenopausal tamoxifen - trealed women with breast cancer, Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 141-4.
34. Powles TJ, Jones AL, Ashely SE, et al. The Royal Mardsen Hospital pilot tamoxifen chemoprevention trial. Breast Cancer Res Treat 1994: 31: 73-82
35. Jordan VC, Fritz NF, Langan-Fahey, Thmpson M. Tonney DC. Alteration of endocrine with tamoxifen as the single agent. J Natl Cancer Inst 1991; 83: 1488-91.
36. Trope C. The preoperative diagnosis of malignancy of ovarian cysts. Neoplasma 1981; 28: 117
37. Shushan A. Peretz T. Mor-Yosef S. Therapeutic approach to ovarian cysts in tamoxifen- treated women with breast cancer: A preliminary report. Int J Gynecol Obstet 1996 (in press).
38. Latouche J, Crumeyrolle-Arias M, Jordan D et al. GnRH receptors in human granulosa cells: Anatomical localization and charactcrization by autoradiographic study. Endocrinology 1989; 125: 1739-41.
39. Lathi F. Vuopala S. Kauppila A. et al. Maturation of vaginal and endomctrial epithelium in postmenopausal breast cancer patients receving longterm tamoxifen. Gynecol Oncol 1994; 55: 410-4
40. Love RR. Wiebe DA, Newcomb PA, et al. Effects of tamoxifen on cardiovascular risk factors in postmenopausal women. Ann Intern Med 1991; 115; 860-4.
41. Love RR. Mazess RB, Barden HS. et al. Effects of tamoxifen on bone mineral density in postmenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 1992; 326: 852-6.
powrót do spisu treści
powrót do listy numerów archiwalnych
powrót do strony głównej
Krzysztof Piekarz
chemicali
niwix
Rahshy
